Rodzaje mutacji genowych i choroby z którymi się wiążą

Jak rodzaj mutacji przekłada się na chorobę

Zmiana w DNA staje się przyczyną choroby wtedy, gdy zaburza produkcję lub działanie ważnego białka. Ten sam gen może jednak zawierać wiele różnych mutacji, a ich skutki bywają odmienne. Zależy to od rodzaju zmiany, jej położenia w genie i tego, czy dotknięte jest jedno, czy oba dziedziczone egzemplarze genu.

W chorobach recesywnych objawy pojawiają się zwykle dopiero wtedy, gdy oba egzemplarze genu niosą szkodliwe zmiany. Rodzice dziecka są wówczas najczęściej zdrowymi nosicielami, którzy o swojej zmianie nie wiedzą. W chorobach dominujących wystarczy jedna zmieniona kopia, a nosiciel może odziedziczyć ją od jednego z rodziców lub zyskać ją jako zmianę nową.

Poniżej przedstawiamy główne rodzaje mutacji genowych razem z przykładami chorób. Podajemy je w celach edukacyjnych, bo pozwalają zrozumieć, dlaczego różne badania genetyczne mają różny zakres. Nie służą do oceny własnego ryzyka bez konsultacji lekarskiej.

Delecja trzech zasad w mukowiscydozie

Mukowiscydoza jest chorobą recesywną, wywołaną mutacjami w genie CFTR, który koduje białko kanału przepuszczającego jony chlorkowe przez błony komórek. Zaburzenie jego działania prowadzi do gęstego, lepkiego śluzu w drogach oddechowych i przewodzie pokarmowym. Znamy bardzo wiele wariantów tego genu, ale jeden z nich występuje wyraźnie najczęściej w populacjach europejskich.

Jest to F508del, czyli delecja trzech zasad, która usuwa z białka jedną fenyloalaninę na pozycji 508. Ponieważ liczba utraconych zasad jest podzielna przez trzy, ramka odczytu zostaje zachowana, a białko powstaje, ale jego prawidłowe sfałdowanie jest zaburzone i do błony komórkowej trafia go zbyt mało. To dobry przykład tego, że delecja nie musi przesuwać ramki, a mimo to może mieć poważne skutki.

Ponieważ wariantów CFTR jest dużo, badania nosicielstwa występują w różnych zakresach. Niektóre sprawdzają tylko najczęstsze zmiany, inne analizują cały gen. Wynik ujemny w badaniu o wąskim zakresie obniża prawdopodobieństwo nosicielstwa, ale go nie wyklucza.

Substytucja punktowa w anemii sierpowatej

Anemia sierpowata to klasyczny przykład choroby wywołanej pojedynczą substytucją. Dotyczy genu kodującego łańcuch beta hemoglobiny. Zamiana jednej zasady powoduje, że w białku kwas glutaminowy zostaje zastąpiony waliną. To mutacja zmiany sensu, a jedna zmieniona litera kodu wystarcza do wyraźnej zmiany właściwości hemoglobiny.

W określonych warunkach, na przykład przy niskim stężeniu tlenu, taka hemoglobina łączy się w długie struktury i zniekształca krwinki czerwone, nadając im kształt sierpa. Krwinki te szybciej ulegają rozpadowi i mogą utrudniać przepływ krwi w drobnych naczyniach. Choroba dziedziczy się w sposób recesywny, a osoby z jedną zmienioną kopią są nosicielami, zwykle bez poważnych objawów.

Przykład ten pokazuje, że o skutku mutacji decyduje funkcja białka, a nie sama liczba zmienionych zasad. Z tego powodu równie istotna jak wykrycie zmiany jest jej prawidłowa interpretacja przez lekarza znającego obraz kliniczny.

Ekspansje powtórzeń i mutacje przedwczesnego stopu

Osobną grupą są mutacje dynamiczne, czyli ekspansje powtórzeń trójek zasad. Zdrowy gen zawiera określoną liczbę kopii krótkiego motywu, a w chorobie liczba ta wzrasta ponad próg. W chorobie Huntingtona powtarza się trójka CAG w genie HTT, a im dłuższy odcinek, tym zwykle wcześniejszy początek objawów. W zespole łamliwego chromosomu X rozrasta się powtórzenie CGG w genie FMR1, co prowadzi do wyciszenia genu.

Kolejnym typem są mutacje nonsensowne i przesunięcia ramki, które tworzą przedwczesny kodon stop. W wielu chorobach monogenowych to właśnie takie zmiany wywołują najcięższy przebieg, bo białko jest skrócone lub w ogóle nie powstaje. Podobnie działają zmiany w miejscach składania transkryptu, które zaburzają usuwanie niekodujących fragmentów genu.

Choroby te różnią się sposobem dziedziczenia, wiekiem pierwszych objawów i dostępnymi możliwościami postępowania. Każda wymaga dokładnej interpretacji wyniku w poradni genetycznej, ponieważ przy mutacjach dynamicznych istotne jest nie tylko to, czy zmiana występuje, ale też jak duża jest ekspansja.

Co z tego wynika przy wyborze badania

Różnorodność mutacji sprawia, że nie istnieje jedno badanie wykrywające wszystko. Panel najczęstszych wariantów jest tańszy i szybszy, ale pomija zmiany rzadkie. Sekwencjonowanie całego genu wykrywa więcej substytucji oraz krótkich insercji i delecji, lecz może wymagać uzupełnienia o metody wykrywające duże delecje lub ekspansje powtórzeń.

Dlatego przed zamówieniem badania warto sprawdzić, jakie rodzaje zmian obejmuje, i zapytać lekarza, które z nich są istotne w danej sytuacji rodzinnej. Wynik ujemny zawsze odnosi się do tego, co badanie potrafi wykryć.

Zestawienia dostępne w serwisie Mutacje pomagają porównać zakres badań i warunki, jednak decyzja o wyborze powinna zapadać w uzgodnieniu ze specjalistą. Informacje w tym artykule mają charakter ogólny i nie zastępują porady medycznej.