Czym jest mutacja
DNA zapisane jest za pomocą czterech zasad, a ich kolejność określa budowę białek. Mutacja to zmiana tej kolejności, powstająca na przykład podczas kopiowania DNA przed podziałem komórki, pod wpływem promieniowania czy substancji chemicznych albo w wyniku błędu naprawy. Większość zmian jest naprawiana, a część pozostaje.
W praktyce klinicznej mówi się coraz częściej o wariantach, a nie o mutacjach. Wariant może być łagodny, patogenny albo o niepewnym znaczeniu, a określenie "mutacja" bywa używane potocznie dla wariantów, które wywołują chorobę lub zwiększają jej ryzyko.
Rodzaje mutacji
Najprostsze są zmiany pojedynczego nukleotydu. Mogą nie zmieniać białka (zmiana cicha), zamieniać jeden aminokwas (zmiana missense) albo tworzyć przedwczesny sygnał zakończenia (zmiana nonsensowna). Krótkie insercje i delecje mogą przesuwać ramkę odczytu i prowadzić do skróconego, niefunkcjonalnego białka, jak w wariancie 1100delC w genie CHEK2.
Większe zmiany obejmują delecje i duplikacje całych eksonów lub genów, inwersje, translokacje oraz zmiany liczby chromosomów, jak trisomia 21. Odrębną grupą są ekspansje powtórzeń trinukleotydowych, związane z niektórymi chorobami neurologicznymi. Metoda badania musi być dopasowana do typu zmiany, którą chce się wykryć.
Mutacje dziedziczne i nabyte
Zmiany germinalne występują w komórkach rozrodczych i są przekazywane potomstwu, a w komórkach każdej tkanki dziecka. Zmiany somatyczne powstają w ciągu życia w pojedynczych komórkach ciała i nie dziedziczą się. Mutacje somatyczne leżą u podstaw większości nowotworów.
Wiele zmian u dziecka powstaje de novo, czyli nie występuje u żadnego z rodziców. Wyjaśnia to, dlaczego choroba genetyczna może pojawić się w rodzinie bez wcześniejszych przypadków. Rozróżnienie między zmianami dziedzicznymi i de novo ma znaczenie przy szacowaniu ryzyka dla kolejnych dzieci.
Sposoby dziedziczenia
W dziedziczeniu autosomalnym dominującym wystarczy jedna zmieniona kopia genu, aby cecha lub predyspozycja się ujawniła, co dotyczy między innymi BRCA1, BRCA2 i CHEK2. W dziedziczeniu autosomalnym recesywnym choroba pojawia się dopiero przy dwóch zmienionych kopiach, a rodzice są zwykle zdrowymi nosicielami.
Dziedziczenie sprzężone z chromosomem X ma inny przebieg u kobiet i mężczyzn, a dziedziczenie mitochondrialne przebiega w linii matczynej. Znajomość tych zasad pomaga lekarzowi genetykowi oszacować ryzyko w rodzinie i dobrać badania krewnych.
Które mutacje się bada i do czego służą badania
W naszym serwisie opisujemy badania z kilku obszarów. Predyspozycje nowotworowe obejmują geny BRCA1 i BRCA2, CHEK2 oraz panele z genami zespołu Lyncha. W obszarze krzepnięcia bada się czynnik V Leiden, protrombinę G20210A, polimorfizm PAI-1 i warianty MTHFR. W ciąży stosuje się testy z krwi matki i badania inwazyjne, a po poronieniach kariotyp i badanie materiału.
U dzieci i dorosłych z niewyjaśnionymi objawami rozważa się mikromacierze, panele i sekwencjonowanie eksomu. Odrębną sytuacją jest celiakia, w której genotyp HLA-DQ2 i DQ8 służy głównie do wykluczania choroby. Każde z badań odpowiada na inne pytanie, więc dobór zakresu zależy od wskazania.
Jak rozumieć wynik i porównywać badania
Wynik genetyczny opisuje wariant i jego klasyfikację. Wariant patogenny nie oznacza pewności choroby, a wariant łagodny nie wyklucza innych przyczyn. Wynik o niepewnym znaczeniu nie powinien zmieniać postępowania i bywa po latach przeklasyfikowany, co uzasadnia zachowanie raportu.
Dlatego zawsze zalecamy omówienie wyniku z lekarzem lub genetykiem. W porównywarce zestawiamy zakres, metodę, materiał i czas realizacji dostępnych badań, tak by można było świadomie dobrać test do sytuacji. Nie zastępujemy konsultacji medycznej i nie stawiamy rozpoznań.